Leponex^® е показан при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения, които имат тежки, неповлияващи се от лечението неврологични нежелани реакции от други антипсихотични лекарства, включително атипични антипсихотици.

Лепонекс е показан също при психотични нарушения, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е неефикасно.

Leponex^® може да причини агранулоцитоза. Употребата му трябва да бъде ограничена до пациенти:

• с шизофрения, които не отговарят или не понасят лечението с антипсихотични лекарства или са с психоза при болест на Паркинсон, когато всички останали терапевтични стратегии са били неуспешни.
• които първоначално имат нормален брой левкоцити (левкоцити ≥ 3 500/mm^³ (≥ 3,5x109/l) и абсолютния брой неутрофили (АБН) ≥ 2 000/mm^³ (≥ 2,0 x 109/l), и
• при които редовно може да се определят общия брой левкоцити и абсолютния брой неутрофили (АБН) както следва: всяка седмица през първите 18 седмици от терапията и поне веднъж на всеки 4 седмици след това, през цялото време на лечението. Мониторирането трябва да продължи по време на лечението и 4 седмици след пълното прекратяване приема на Leponex^®.

Лекарите, предписващи лекарството, трябва да следват напълно изискваните мерки за безопасност. При всяка консултация на пациента, получащ лекарството, трябва да се напомня да се свърже незабавно с лекуващия лекар, ако започне развитие на някакъв вид инфекция. Особено внимание трябва да се обръща на грипоподобните оплаквания като температура или възпалено гърло и други белези на инфекция, които може да са показателни за неутропения.

Терапевтични показания на Leponex^®:

• Лечение на терапевтично резистентна шизофрения

Leponex^® е показан при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения, които имат тежки, неповлияващи се от лечението неврологични нежелани реакции от други антипсихотични лекарства, включително атипични антипсихотици.

Резистентност към лечението се дефинира като липса на задоволително клинично подобрение, независимо от приложението на достатъчни дози от поне две различни антипсихотични лекарства, включително атипичен антипсихотик, предписван за достатъчно продължителен период от време.

• Психоза при болест на Паркинсон

Leponex^® е показан също при психотични нарушения, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е неефикасно.

BG-VIA-19 (07/2022)

Leponex^® е антипсихотично лекарствено средство, което се различава от класическите антипсихотици.

За Leponex^® като антипсихотично лекарствено средство е доказано, че се различава от класическите антипсихотици. При фармакологични експерименти веществото не предизвиква каталепсия или инхибиране на индуцираното от апоморфин или амфетамин стереотипно поведение. То има само слабо блокиращо действие на допаминовите рецептори D1, D2, D3 и D5, но показва висок афинитет към D4 рецептора. Leponex^® има мощни анти-алфа-адренергични, антихолинергични, антихистаминови и инхибиращи възбудната реакция ефекти. Доказано е, че той притежава и антисеротонинергични свойства.

Адаптирано по Stahl SM¹

Фармакологичен профил и профил на рецепторно свързване на клозапин¹

На схемата са представени най-отличителните характеристики на рецепторно свързване на клозапин; това вероятно е един от най-сложните механизми на свързване в цялата психофармакология. Тази схема илюстрира консенсусно становище за текущото мнение относно характеристиките на рецепторно свързване на клозапин, които са обект на постоянно преразглеждане и актуализация. Освен антагонизма на 5HT2A–допамин D2 рецепторите, за клозапин са установени голям брой други характеристики  на рецепторно свързване, повечето от които са по-мощни, отколкото свързването му към D2 рецептора. Не е известно кои от тях допринасят за специфичната ефикасност на клозапин или за неговите нежелани лекарствени реакции (НЛР).¹

BG-VIA-19 (07/2022)

Клозапин е единственото одобрено лечение с доказана ефикасност при терапевтично резистентна шизофрения.^1-3 

Клозапин е ефикасен за понижаване на агресията, коморбидната злоупотреба с вещества и полифармацията при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения.^1,2

Клозапин е единственото одобрено лечение с доказана ефикасност при терапевтично резистентна шизофрения^1-3

При систематизиран преглед и метаанализ на рандомизирани контролирани двойно слепи клинични изпитвания за лечение с клозапин при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения, обхващащ 21 публикации със сравнителни данни от 25 контролни групи при 2 364 участници, клозапин демонстрира значимо превъзходство спрямо антипсихотиците от първа и втора генерация при повлияване на позитивните симптоми както в краткосрочен, така и в дългосрочен план.³

Пациенти с терапевтично резистентна шизофрения, лекувани с клозапин, демонстрират значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми, отколкото пациентите на лечение с втора генерация антипсихотични лекарства.⁴ 

Стандартизиран терапевтичен алгоритъм е приложен за първи епизод на психоза при пациенти, получили 2 курса на лечение с 2 различни антипсихотични лекарства от втора генерация (оланзапин, кветиапин или рисперидон при ниски, средни и високи дози), последвано от приложение на клозапин при група пациенти, които не са отговорили на първите два курса до 25-ата седмица от началото на лечението.⁴

Пациентите, лекувани с клозапин, показват значимо по-голямо клинично подобрение според резултатите от Скалата за клинична глобална импресия за тежест (CGI-S) и значимо по-голямо подобрение на психотичните симптоми според Кратката скала за психиатрична оценка (BPRS) - общ, позитивен и негативен компонент, в сравнение с пациентите, които са останали на лечение с друг антипсихотик от втора генерация.⁴ 

Клозапин се асоциира с най-благоприятен краен клиничен резултат по отношение на намаляване на общата смъртност при дългосрочно лечение в сравнение с останалите антипсихотици⁵ 

Употребата на клозапин е асоциирана с най-благоприятен резултат по отношение на смъртността - общата смъртност, сърдечно-съдовата смъртност и смъртността, свързана със самоубийство, в сравнение с останалите антипсихотици или неприлагането на антипсихотици, при 20-годишно* национално кохортно ретроспективно проучване във Финландия при 62 250 пациенти с шизофрения.⁵ 

*медиана на периода на проследяване е била 14 години 

Кумулативната честота на смъртността през максималния период на проследяване (20 години) е 46.2% при пациенти, при които не са прилагани антипсихотици, 25.7% при пациенти, при които е прилаган който и да е от антипсихотиците и 15.6% при пациенти, лекувани с клозапин.⁵ 

Данните от това проспективно проучване сочат, че дългосрочната употреба на антипсихотици при пациенти с шизофрения не увеличава тежката физическа морбидност, водеща до хоспитализация и се асоциира със съществено намалена смъртност, особено при пациенти на лечение с клозапин.⁵ 

Пациенти на лечение с клозапин демонстрират намален риск от събития, свързани със засягане на психичното или физическото здраве, спрямо антипсихотиците от първа генерация⁶ 

На графиките по-долу са представени данни от ретроспективно кохортно проучване в условията на реалната клинична практика при 18 869 пациенти с шизофрения, което има за цел да установи честотата на събития, свързани с нарушения на психичното и физическото здраве, асоциирани с прием на различни антипсихотици (клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин и антипсихотици от първа генерация). Използвани са Cox-пропорционални модели за изчисление на съотношението на рисковете (с 95% доверителен интервал) при употребата на различните антипсихотици, като първа генерация е използвана за референтна група ⁶ 

CLOZ - clozapine; OLAN – olanzapine; RISP – risperidone; MULT- лечение с повече от един атипсихотик; HR – съотношение на риска; FGA – първа генерация антипсихотици; ***p<0,0001 

Адаптирано по: Vanasse et al. ⁶

Адаптирано по: Vanasse et al. ⁶

Параметрите за оценка на крайната цел включват всяко събитие със засягане на психичното здраве (самоубийство, хоспитализация или посещение в спешно отделение, поради състояние, свързано с психичното разстройство ) и събитие със засягане на физическото здраве (смърт, различна от самоубийство, хоспитализация или посещение в спешно отделение поради физически заболявания, несвързани с психичното разстройство), асоциирани с приема на антипсихотици.⁶ 

Според същото проучване клозапин също така е асоцииран с понижен риск от спиране или промяна на лечението в сравнение с антипсихотиците от първa генерация .⁶ 

При пациенти с терапевтично резистентна шизофрения лечението с клозапин води до значимо подобрение на качеството на живот⁷ 

При пациенти с терапевтично резистентна шизофрения 6-месечното лечение с клозапин води до значимо подобрение във всички аспекти на качеството на живот, оценени със Скала за качество на живот. Данните са от 12- месечно, проспективно, отворено проучване при 38 пациенти с терапевтично резистентна шизофрения.⁷

Същото проучване показва 83% намаление на честотата на повторните хоспитализации в рамките на 12-месечно лечение с клозапин.⁷ 

Значимо по-ниска честота на прекратяване на лечението с клопзапин поради липса на ефект в сравнение с други антипсихотици от втора генерация⁸ 

Честотата на прекратяване на лечението поради липса на ефект при пациентите, лекувани с клозапин, е значимо по-ниска в сравнение с тази при пациенти, лекувани с други антипсихотици от втора генерация.  

Данните са от клинично изпитване при 99 пациенти с шизофрения, които, поради липса на ефект, прекъсват лечението с оланзапин, кветиапин, рисперидон или зипразидон (получавано във фаза 1 или 1B клинични изпитвания) и са рандомизирани към открито лечение с клозапин (n=49) или заслепено лечение с друг антипсихотик от втора генерация, който не е бил включен в терапевтичния режим до момента (оланзапин, n=19; кветиапин, n=15; рисперидон, n=16). Броят години след първи прием на антипсихотична терапия е рамките на 8,7 - 13,8.⁸ 

BG-VIA-19 (07/2022) 

Трябва да се положат усилия, които гарантират и увеличават максимално безопасната употреба на клозапин¹

Leponex^® може да причини агранулоцитоза. Употребата му трябва да бъде ограничена до пациенти:

• с шизофрения, които не отговарят или не понасят лечението с антипсихотични лекарства или са с психоза при болест на Паркинсон, когато всички останали терапевтични стратегии са били неуспешни.
• които първоначално имат нормален брой левкоцити (левкоцити ≥ 3 500/mm³ (≥ 3,5x109/l) и абсолютния брой неутрофили (АБН) ≥ 2 000/mm³ (≥ 2,0 x 10⁹/l)), и
• при които редовно може да се определят общия брой левкоцити и абсолютния брой неутрофили (АБН) както следва: всяка седмица през първите 18 седмици от терапията и поне веднъж на всеки 4 седмици след това, през цялото време на лечението. Мониторирането трябва да продължи по време на лечението и 4 седмици след пълното прекратяване приема на Leponex^®.

Лекарите, предписващи лекарството, трябва да следват напълно изискваните мерки за безопасност. При всяка консултация на пациента, получаващ лекарството, трябва да се напомня да се свърже незабавно с лекуващия лекар, ако започне развитие на някакъв вид инфекция. Особено внимание трябва да се обръща на грипоподобните оплаквания като температура или възпалено гърло и други белези на инфекция, които може да са показателни за неутропения.

Противопоказания на Leponex^®:  

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
• Пациенти, които не могат да бъдат подлагани на редовни кръвни изследвания.
• Анамнеза за токсична или идиосинкразна гранулоцитопения/агранулоцитоза (с изключение на гранулоцитопения/агранулоцитоза при предхождаща химиотерапия).
• Анамнеза за агранулоцитоза, предизвикана от Leponex^®.
• Лечението с Leponex^® не трябва да бъде започвано едновременно с лекарства, които имат известен значителен потенциал да предизвикат агранулоцитоза; не се препоръчва едновремената употребата на депо антипсихотици.
• Нарушена функция на костния мозък.
• Неконтролирана епилепсия.
• Алкохолна или други видове токсични психози, лекарствени интоксикации, коматозни състояния.
• Циркулаторен колапс и/или потискане на ЦНС от всякакви причини.
• Тежки бъбречни или сърдечни заболявания (напр. миокардит).
• Активно чернодробно заболяване, свързано с гадене, липса на апетит или жълтеница; прогресивно чернодробно заболяване, чернодробна недостатъчност.
• Паралитичен илеус.

Нежелани лекарствени реакции (НЛР) за Leponex^® 

Моля последвайте този линк за пълния списък на НЛР.

Leponex^® - взаимодействие с други лекрствени продукти и други форми на взаимодействие.*

Leponex^® не трябва да се използва съвместно с лекарства, за които е добре известно, че имат потенциал за потискане на функцията на костния мозък.
Не трябва да се употребява алкохол заедно с Лепонекс поради възможен потенциал за седиране.
Лепонекс може да засили централните ефекти на лекарствата, потискащи ЦНС, като наркотици, антихистамини и бензодиазепини.
Поради възможността за кумулиране на ефектите, особено важно е вниманието при едновременно приложение с лекарства, притежаващи антихолинергично, хипотензивно или потискащо дишането действие.
Съпътсващо приложение на лекарства, за които е известно, че инхибират активността на цитохром P450 изоензимите. може да повиши нивата на клозапин и да наложи намаляване на дозата на клозапин, за да се предотвратят нежеланите реакции.
Тъй като плазмената концентрация на клозапин се повишава при приема на кофеин и се понижава с почти 50% след 5-дневен безкофеинов период, могат да се наложат промени в дозата на клозапин при промяна на навиците за прием на кофеинсъдържащи течности.
Вслучай на внезапно спиране на тютюнопушенето, плазмената концентрация на клозапин може да се повиши и така да доведе да зачестяване на нежеланите реакции.
*Повече информация за лекарствените взаимодействия на клозапин ще намерите в кратката характеристика на продукта.

Проследяване на броя на белите кръвни клетки (WBC) и на абсолютния брой неутрофили (ANC):

Изследвания за броя на левкоцитите и диференциална кръвна картина трябва да бъдат направени в рамките на 10 дни преди начало на лечението с Leponex^®, за да се гарантира, че само пациенти с нормален брой левкоцити (брой левкоцити ≥ 3500/mm³ (≥ 3,5 x 10⁹/L) и абсолютен брой неутрофили (АБН ≥ 2000/mm³ (≥ 2,0x 10⁹/L) ще получават Leponex^® . След започване на лечението с Leponex^® трябва да се правят редовни изследвания за брой на левкоцитите и АБН, като тези показатели трябва да бъдат проследявани ежеседмично за през първите 18 седмици от лечението, а след това минимум на всеки четири седмици в хода на лечението, както и за 4 седмици след пълното прекратяване на приема на Leponex^®.

BG-VIA-19 (07/2022)

Leponex^® таблетки от 25 mg и 100 mg.

Дозировка: Дозировката трябва да бъде определяна индивидуално. При всеки пациент трябва да се прилага най-ниската ефективна доза. Внимателно титриране и схема на отделни дози са необходими за минимизиране на рисковете от хипотония, гърчове и седация.

Преминаване от предхождаща антипсихотична терапия, на лечение с Leponex^®: Обикновено се препоръчва Leponex^® да не се използва в комбинация с други антипсихотични лекарства. Когато ще се започва терапия с Leponex^® при пациент на перорално лечение с антипсихотични лекарства, се препоръчва първо да се спре приложението на останалите антипсихотици чрез постепенно понижаване на дозата.

Терапевтично резистентна шизофрения:

Начална терапия:

Препоръчваната начална доза е 12,5 mg веднъж или два пъти на ден през първия ден, последвана от 25 mg веднъж или два пъти на ден на втория ден. При добра поносимост дневната доза след това може да се повиши бавно на стъпки от 25 до 50 mg, за да се постигне дозово ниво до 300 mg/ден в рамките на 2 до 3 седмици. След това, ако се налага, дневната доза може допълнително да се повиши постепенно с 50 до 100 mg през интервали от половин или за предпочитане, една седмица.

Терапевтичен обхват на дозата:

При повечето пациенти може да се очаква антипсихотична ефикасност с дози от 200 до 450 mg/ден, давани в отделни дози. Общата дневна доза може да не бъде разделена поравно, като по-голямата част се дава преди лягане.

Максимална доза:

За да се постигне максимален терапевтичен ефект, малък брой пациенти могат да изискват по-големи дози, като в този случай е допустимо разумно повишаване на дозата (с не повече от 100 mg на една стъпка) до 900 mg/ден. Трябва да се има пред вид вероятността за повишена честота на нежеланите реакции (особено гърчове), възникващи при дози над 450 mg/ден.

Поддържаща доза:

След постигане на максималната терапевтична полза много пациенти могат да oстанат на ефективна поддържаща терапия с по-ниски дози. Затова се препоръчва внимателно титриране с цел понижаване на дозата. Лечението трябва да продължи поне 6 месеца. Ако дневната доза не превишава 200 mg, може да е подходящо еднократно дневното приложение вечер.

Спиране на лечението:

В случай на планирано спиране на терапията с Лепонекс, се препоръчва постепенно понижение на дозата за период от 1 до 2 седмици. Ако се налага внезапно спиране на лекарството, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за възникване на симптоми на отнемането

Прочетете кратката характеристика на продукта за подробности относно дозировката, повторно започване на терапията или спиране на лечението и приложение при специални групи пациенти.

Психози в хода на болестта на Паркинсон:

Началната доза не трябва да превишава 12,5 mg/ден, приемана вечер. Последващите повишения на дозата трябва да бъдат с по 12,5 mg, с максимално две повишения седмично до максимална доза от 50 mg, която не може да бъде достиганата до края на втората седмица. За предпочитане е цялото количество за деня да се дава като единична доза вечер. Средната ефективна доза обикновено е между 25 и 37,5 mg/ден. Дозата от 50 mg/ден трябва да бъде превишавана само в изключителни случаи и никога не трябва да се превишава максималната доза от 100 mg/ден.

Увеличенията на дозата трябва да се ограничат или отложат при поява на ортостатична хипотония, прекомерна седация или обърканост. Артериалното налягане трябва да се наблюдава през първите седмици на лечението. Прочетете кратката характеристика на продукта за подробности относно дозировката, възобновяването на терапията или спиране на лечението.

Специални популации:

Пациенти на възраст на и над 60 години:

Препоръчва се започване на лечението в особено ниска доза (12,5 mg еднократно на първия ден), с последващи повишения на дозата, ограничена до 25 mg/ден.

Пациенти с чернодробно увреждане:

При пациенти с чернодробно увреждане Лепонекс трябва да се прилага с повишено внимание, заедно с извършване на редовно проследяване на чернодробните функционални тестове

Педиатрична популация:

Безопасността и ефикасността на Лепонекс при деца и юноши на възраст под 16 години все още не е установена. Не трябва да се прилага при тази група докато не са налични други данни.

BG-VIA-19 (07/2022)

Клозапин (Leponex^®) е единственото одобрено фармакологично лечение на терапевтично резистентна шизофрения (ТРШ), препоръчано в международните ръководствата.^1-4

Терапевтично резистентната шизофрения (ТРШ) е дефинирана в множество национални и международни клинични ръководства като такава, при която няма съществено подобрение на целевите симптоми след лечение с ≥ 2 различни антипсихотични лекарства при адекватна доза и продължителност.¹

По-долу са посочени няколко примера:¹

Макар да има известно сходство между клиничните ръководства в дефиницията за терапевтично резистентна шизофрения, за клиницистите би било полезно едно допълнително изясняване и уеднаквяване с оглед ефективното използване на препоръките, основани на доказателства.¹

Беше създадена работната група по "Отговор на лечението и резистентност при психоза (TRRIP)", чиято цел е да установи консенсусни критерии за стандартизиране на дефиницията за резистентност към лечението.¹

Три основни елемента дефинират понятието за терапевтично резистентна шизофрения. Те са:

1) потвърдена диагноза за шизофрения въз основа на валидирани критерии;
2) адекватно фармакологично лечение и
3) персистиране на съществени симптоми въпреки това лечение.¹

Консенсусни критерии за TRRIP за оценка и дефиниране на резистентна към лечението шизофрения¹

*основано на утвърдени критерии за преизчисляване

BPRS – Кратка скала за психиатрична оценка; CGI-S-TRS – Скала за глобално клинично впечатление-Скала за оценка на тежестта на терапевтично резистентна шизофрения; PANSS – Скала за позитивни и негативни синдроми; ECT – Електроконвулсивна терапия; SANS – Скала за оценка на негативните симптоми; SAPS – Скала за оценка на позитивните симптоми; SOFAS – Скала за социално и професионално функциониране

Адаптирано по: Howers OD et al.¹

Клозапин (Leponex^®) е единственото фармакологично лечение, одобрено за лечение на терапевтично резистентна шизофрения. Препоръчва се като лечение от първа линия в различни клинични ръководства за ТРШ, като повечето от тях съветват да се премине на клозапин след 3 – 4 месеца неадекватен отговор към други антипсихотични лекарства:^1-5

BG-VIA-19 (07/2022)

Клозапин (Leponex^®) е единственият лекарствен продукт, одобрен за лечение на терапевтично резистентна шизофрения ^1,5,14

Терапевтично резистентната шизофрения (ТРШ) е съществена причина за инвалидизация и функционално увреждане, засягаща до 30% от диагностицираните с шизофрения.¹⁰

Болшинството от пациентите, които са резистентни, не отговарят на лечението от първа линия с антипсихотични лекарства – дори при първи пристъп на психоза. Клиницистите трябва да останат бдителни към тази подгрупа пациенти и да обмислят лечение с клозапин на възможно най-ранен етап през периода на първото проявление на психоза.²

Клозапин (Leponex^®) е мултирецепторeн, атипичeн, антипсихотик, разработен през 1961 г. и е единственият одобрен за лечение при терапевтично резистентна шизофрения.^1,5,14

Клозапин се препоръчва от международните Ръководства при пациенти с ТРШ.^6,11-14

Рандомизирани контролирани клинични изпитвания показват, че клозапин демонстрира превъзходство при лечението на положителни симптоми както в краткосрочен, така и в дългосрочен план при лица, страдащи от терапевтично резистентна шизофрения, в сравнение с други антипсихотични лекарства от първо или второ поколение.³

Клозапин също така се отличава с ефективността си по отношение на намаляване на агресията, злоупотребата с вещества и полифармацията при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения.^1,5

Въпреки доказателствата за ефективността му при ТРШ клозапин остава много слабо използван. Тъй като това е единствената налична терапевтична възможност за лечение при пациенти с ТРШ, трябва да бъдат положени всички усилия за употребата му при тези пациенти, както и да се предприемат всички мерки за безопасното му приложение.⁵

Има пряка връзка между времето на започване на лечение с клозапин и крайните клинични резултати при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения. Има 3-годишен критичен терапевтичен прозорец за подобряване на крайните резултати и избягване на развитие на резистентност към клозапин при ТРШ. Поради тази причина клиницистите следва да не отлагат започването на терапия с клозапин с повече от три години след поставяне на диагнозата.⁷

Лечението с клозапин се асоциира със съществено подобряване на психосоциалната функция и качеството на живот при пациенти с ТРШ. Съществено подобрение е било отбелязано във всички четири аспекта, оценени чрез Скалата за качество на живот.⁸

Употребата на клозапин се асоциира с най-благоприятен краен клиничен резултат по отношение на намаляване на общата смъртност, сърдечно-съдовата смъртност и смъртността, свързана със самоубийство, в сравнение с останалите антипсихотици или неприлагането на лечение с антипсихотици.⁹

Следните публикации предоставят по-подробна информация относно лечението с клозапин:

• Lally J et al. Two distinct patterns of treatment resistance: clinical predictors of treatment resistance in first-episode schizophrenia spectrum psychoses (Два ясно изразени модела на резистентност към лечението: клинични предиктори на резистентност към лечението при първи пристъп на психози от спектъра на шизофренията). Psychol Med. 2016;46:3231-3240.¹⁰
• В това проучване при 70% от пациентите с резистентност към лечението с антипсихотични лекарства (TP), тя е била налице от самото начало на заболяването, което налага обмисляне на по-ранно приложение на клозапин. При лицата, които отговарят на критериите за ТР през първите пет години от проявата на заболяването, е имало по-голяма вероятност за първо посещение при лекар по повод на психоза в ранна възраст (< 20 години) в сравнение с лица без ТР.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Demjaha A et al. Antipsychotic treatment resistance in first-episode psychosis: prevalence, subtypes and predictors (Резистентност към лечението с антипсихотични лекарства при първи епизод на психоза: разпространение, подтипове и предиктори). Psychol Med. 2017; 47(1): 1981-1989.²
• 23% от пациентите в това проучване са демонстрирали резистентност към лечението, като 85% от тях са били с резистентност към лечението още от началото на заболяването. Регресионен анализ с множество променливи установи, че диагнозата за шизофрения, негативни симптоми, начало в ранна възраст и по-голяма продължителност на нелекувана психоза са предвещавали резистентност към лечението още от началото на заболяването.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• De Berardis D et al. Safety of antipsychotics for the treatment of schizophrenia: a focus on the adverse effects of clozapine (Профил на безопасност на антипсихотичните лекарства при лечението на шизофрения: акцент върху нежеланите лекарствени реакции (НЛР) на клозапин). Ther Adv Drug Saf. 2018;9(5):237-256.¹
• От въвеждането му клозапин остава средство на Избор за лечение терапевтично резистентна шизофрения въпреки многото добре известни нежелани лекарствени реакции (НЛР), тъй като това е много ефективно лекарство за ТРШ в ежедневната клинична практика. Трябва да бъдат положени всички усилия за проследяване и минимизиране на тези нежелани лекарствени реакции (НЛР), за да се подобри ранното им откриване и овладяване. Целта на тази статия е да представи обобщена и актуална информация за основните нежелани лекарствени реакции (НЛР) на клозапин.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Siskind D, McCartney L, Goldschlager R, et al. Clozapine v. first- and second-generation antipsychotics in treatment-refractory schizophrenia: Systematic review and meta-analysis (Клозапин спрямо първо и второ поколение антипсихотични лекарства при терапевтично резистентна шизофрения: систематизиран преглед и метаанализ). Br J Psychiatry. 2016;209(5):385–392.³
• Метаанализ на 21 публикации от рандомизирани контролирани клинични изпитвания показва, че клозапин има значимо превъзходство за повлияване на положителните симптоми както в краткосрочен, така и в дългосрочен план в сравнение с антипсихотиците от първо и второ поколение. В краткосрочен план клозапин е показал превъзходство спрямо първо и второ поколение антипсихотици за повлияване на общите и негативните симптоми при пациенти с ТРШ, с по-висок % на отговор към лечението.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Agid O, Remington G, Kapur S, et al. Early use of clozapine for poorly responding first-episode psychosis (Ранна употреба на клозапин при първи епизоди на психози с незадоволителен отговор). J Clin Psychopharmacol. 2007;27(4):369-373.⁴
• Доказателствата в това проучване убедително сочат, че клозапин следва да бъде обсъден като терапевтична въможност през първите 6 месеца при лица с първи епизод на шизофрения, които не са дали клиничен отговор след прилижението на два курса на лечение с антипсихотици от второ поколение.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Remington G, Lee J, Agid O, et al. Clozapine’s critical role in treatment resistant schizophrenia: Ensuring both safety and use (Ключовата роля на клозапин при терапевтично резистентна шизофрения: осигуряване на безопасно приложение). Expert Opin Drug Saf. 2016;15(9):1193-1203.⁵
• Клозапин остава единственото лечение, одобрено за ТРШ, но също така и много слабо използвано. Клозапин има добре известни сериозни нежелани лекарствени реакции (НЛР), свързани с употребата му, и макар вниманието традиционно да е било насочено върху хематологичните НЛР, в статията са описани и други нежелани лекарствени реакции, които също изискват системно проследяване. Тъй като клозапин е единственото ефективно лечение за ТРС до момента, трябва да бъдат положени всички усилия, за да се осигури употребата му при тези пациенти при взимане на всички мерки за осигуряване и проследяване на безопасното му приложение.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Yoshimura B et al. The critical treatment window of clozapine in treatment-resistant schizophrenia: Secondary analysis of an observational study (Клиничен терапевтичен прозорец за клозапин при терапевтично резистентна шизофрения: вторичен анализ на обсервационно проучване). Psych Res. 2017;250:65-70.⁷
• Отлагане на началото на лечението с клозапин е един от предикторите за крайни резултати при терапевтично резистентна шизофрения (ТРШ). При пациенти с отлагане на терапията с клозапин с ≤ 2,8 години и с отлагане на терапията с клозапин с > 2,8 години честотата на клиничен отговор е съответно 81,6% и 30,8%. Клиницистите следва да съкратят периода на отлагане на началото на терапията с клозапин до по-малко от 3 години, за да подобрят крайните резултати за повлияване на симптомите на ТРШ и да избегнат развитие на резистентност към лечението с клозапин.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Meltzer HY, Burnett S, Bastani B, et al. Effects of six months of clozapine treatment on the quality of life of chronic schizophrenic patients (Ефекти от шестмесечно лечение с клозапин върху качеството на живот на пациенти с хронична шизофрения). Psychiatr Serv. 1990;41(8):892-897.⁸
• Скалата за качество на живот е използвана за обективизиране на оценката за промените в психосоциалното функциониране и качеството на живот на пациентите с цел измерване на ефекта от близо шестмесечно лечение с клозапин на пациенти с терапевтично резистентна шизофрения. Съществено подобрение е било отбелязано във всички четири фактора на скалата. Допълнително наблюдение показва че след 12 месеца честотата на повторно хоспитализиране на пациентите е намалена с 83%

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

• Taipale H, Tanskanen A, Mehtala J, et al. 20-year follow-up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (20-годишно кохортно проучване за проследяване на физическата морбидност и смъртност във връзка с лечение с антипсихотици в национален мащаб при 62 250 пациенти с шизофрения ) (FIN20). World Psychiatry. 2020;19:61-68.⁹
• В сравнение с останалите антипсихотици или неприлагането на лечение с антипсихотици, клозапин демонстрира най-благоприятен резултат по отношение на намаляване на смъртността (включително обща смъртност, сърдечно-съдова смъртност и смъртността, свързана със самоубийство). Кумулативните честоти на смъртност през максималния период на проследяване от 20 години са 46,2% при групата, в която не са прилагани антипсихотици, 25,7% при приложение на антипсихотици от първо и второ поколение, различни от клозапин, и 15,6% при пациенти, лекувани с клозапин.

Прочетете повече

(Наличен към 13.07.2022)

BG-VIA-19 (07/2022)

Клозапин (Leponex^®) е единственото лекарство, с одобрено терапевтично показание за лечение на терапевтично резистентна шизофрения (ТРШ)^6,7

В света се използват над 60 различни антипсихотика за лечение на шизофрения, които са разделени на две основни групи: първо поколение (конвенционални антипсихотици) и второ поколение (атипични антипсихотици), като във всяка отделна държава има налични между 15 – 40 от тях.¹

Въпреки големия избор на налични антипсихотици значителен дял от пациентите, страдащи от шизофрения, остават тежко болни и резистентни към лечението.²

Като цяло между 10% – 30% от пациентите има малък или никакъв отговор към лечение с антипсихотици, а при допълнително до 30% е налице частичен отговор към лечението.²

Терапевтично резистентната шизофрения (ТРШ) е дефинирана като такава, при която няма съществено подобрение на психопатологията и други съществени клинични симптоми след лечение с ≥ 2 различни антипсихотични лекарства при адекватна доза и продължителност.³

ТРШ засяга до 30% от диагностицираните с шизофрения. Според данни от едно 5-годишно лонгитудинално проследяване във Великобритания при 246 пациенти с първи епизод на шизофрения, 70% от пациентите диагностицирани с ТРШ са били с резистентност към лечението още от самото начало на заболяването (отсъствия на отговор към първоначалното лечение с поне 2 антипсихотика в достатъчна доза и продължителност), докато 30% развиват резистентност с течение на времето, след първоначално повлияване от лечението.⁴

Въпреки, че тежестта на психотичните симптомите не би могла да предскаже дали ще има резистентност към лечението, повечето пациенти с резистентност към лечението от началото на заболяването имат повече и по-изразена психотична симптоматика от тези, които развиват резистентност в хода на лечението. Налице е също връзка между по-лошите резултати при оценка по скалата GAF (Глобална оценка на функционирането) и по-висок риск от ТРШ в рамките на първите 2 години от поставянето на диагнозата шизофрения.⁵

Други предвестници на ТРШ включват:⁴

• Възраст при първо посещение при лекар за психоза
• Ранна възраст за начало на заболяването (< 20 години)
• Мъжки пол
• Тежест на симптомите
• Етническа принадлежност
• Продължителност на нелекувана психоза
• Преморбидно ниво на функциониране

Clozapine (Leponex^®) е единственият лекарствен продукт, одобрен за лечение на терапевтично резистентна шизофрения. Разработен е през 1961 г. и се препоръчва от международните Ръководства за лечение при пациенти с доказана терапевтично резистентна шизофрения.^2,3,6,7

Клиничният случай по-долу илюстрира диагностицирането на ТРШ и терапията при пациент с първи епизод на шизофрения: ⁷

• Г-н A е 22-годишен студент, който е заведен от родителите си на преглед при психиатър по повод психотични оплаквания
• На 20-годишна възраст е започнал да чува гласове, резултатите му от обучението в колежа са се влошили, което го е принудило да напусне колежа, и също така е станал социално дистанциран, прекарвайки по цели дни вкъщи.
• При прегледа резултатът му по Кратката скала за психиатрична оценка (BPRS) е 70, а подрезултатът за тежест по Скалата за глобално клинично впечатление (CGI) е 6
• Работната диагноза е шизофрения, като е започнато фармакологично лечение съгласно стандартен терапевтичен алгоритъм на клиниката, който предвижда два курса с антипсихотик от второ поколение, преди да се пристъпи към прием на клозапин.
• След 26 седмици лечение (оланзапин, до 30 mg/ден, в продължение на общо 14 седмици; рисперидон, до 7 mg/ден, за 12 седмици) е наблюдавано само несъществено подобрение (резултат по BPRS - 65; подрезултат за тежест по CGI - 6), въпреки че стриктно е спазвал лечението.
• Г-н A съобщава, че излизането от вкъщи е продължило да представлява трудност, тъй като се е чувствал по-силно „обезпокоен“ от гласовете, когато се е намирал навън.
• При пациента е започнато лечение с клозапин през седмица 27 и след 1 седмица вече съобщава, че се чувства „много по-добре“. Гласовете са намалели като честота и интензивност до ниво, при което той е могъл да се „концентрира и да мисли“ по-ясно.
• Родителите на г-н А са забелязали „драстично подобрение“ в неговото поведение след 3 месеца лечение с клозапин. Клинична оценка е потвърдила споделените от тях впечатления. (Резултат по BPRS - 40; подрезултат за тежест по CGI - 3), а след 4-ия месец г-н А се е завърнал към занятията в колежа с частично натоварена програма.
• Осъществил е бърз преход към пълна програма на обучение и 1 година след началото на лечение с антипсихотици (клозапин е титриран до 425 mg/ден), състоянието му е оценено като пълна ремисия с много леки моментни халюцинации и необичайно съдържание на мислите (Резултат по BPRS - 22; подрезултат за тежест по CGI - 3).

BG-VIA-19 (07/2022)

LEPONEX ^®

Лепонекс може да причини агранулоцитоза. Употребата му трябва да бъде ограничена до пациенти, които първоначално имат нормален брой левкоцити (левкоцити ≥ 3 500/mm³ (≥ 3,5x109/l) и абсолютния брой неутрофили (АБН) е ≥ 2 000/mm³ (≥ 2,0 x 109/l), и при които редовно може да се определят общия брой левкоцити и АБН, по време на лечението и 4 седмици след пълно прекратяване на приема на Лепонекс. Лепонекс се свързава с повишен риск от миокардит (особено през първите два месеца от началото на лечението), който в редки случаи може да бъде фатален. Съобщават се също рядко за фатални случаи на кардиомиопатия.

Лекарствена форма: таблетка. Количествен и качествен състав: Всяка таблетка съдържа 25 mg или 100 mg клозапин (clozapine). Терапевтични показания: Терапевтично резистентна шизофрения – за лечение при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения, които имат тежки, неповлияващи се от лечението неврологични нежелани реакции от други антипсихотични лекарства, включително атипични антипсихотици. Резистентност към лечението се дефинира като липса на задоволително клинично подобрение, независимо от приложението на достатъчни дози от поне две различни антипсихотични лекарства, включително атипичен антипсихотик, предписван за достатъчно продължителен период от време; Психоза при болест на Паркинсон – за лечение на психотични нарушения, възникващи в хода на болестта на Паркинсон в случаите, когато стандартното лечение е неефикасно. Дозировка и начин на приложение: Преминаване от предхождаща антипсихотична терапия, на лечение с Лепонекс - обиковено се препоръчва Лепонекс да не се използва в комбинация с други антипсихотични лекарства. Когато ще се започва терапия с Лепонекс при пациент на перорално лечение с антипсихотични лекарства, се препоръчва първо да се спре приложението на останалите антипсихотици чрез постепенно понижаване на дозата. Дозировка при пациенти с терапевтично резистентна шизофрения: Начална терапия - препоръчваната начална доза е 12,5 mg веднъж или два пъти на ден през първия ден, последвана от 25 mg веднъж или два пъти на ден на втория ден. При добра поносимост дневната доза след това може да се повиши бавно на стъпки от 25 до 50 mg, за да се постигне дозово ниво до 300 mg/ден в рамките на 2 до 3 седмици. След това, ако се налага, дневната доза може допълнително да се повиши постепенно с 50 до 100 mg през интервали от половин или за предпочитане, една седмица. Терапевтичен обхват на дозата - при повечето пациенти може да се очаква антипсихотична ефикасност с дози от 200 до 450 mg/ден, давани в отделни дози. Общата дневна доза може да не бъде разделена поравно, като по-голямата част се дава преди лягане. Максимална доза - за да се постигне максимален терапевтичен ефект, малък брой пациенти могат да изискват по-големи дози, като в този случай е допустимо разумно повишаване на дозата (с не повече от 100 mg на една стъпка) до 900 mg/ден. Трябва да се има пред вид вероятността за повишена честота на нежеланите реакции (особено гърчове), възникващи при дози над 450 mg/ден. Поддържаща доза - след постигане на максималната терапевтична полза много пациенти могат да oстанат на ефективна поддържаща терапия с по-ниски дози. Затова се препоръчва внимателно титриране с цел понижаване на дозата. Лечението трябва да продължи поне 6 месеца. Ако дневната доза не превишава 200 mg, може да е подходящо еднократно дневното приложение вечер. Спиране на терапията - в случай на планирано спиране на терапията с Лепонекс, се препоръчва постепенно понижение на дозата за период от 1 до 2 седмици. Ако се налага внезапно спиране на лекарството, пациентът трябва да се наблюдава внимателно за възникване на симптоми на отнемането. Дозировка при Психотични разстройства, възникващи в хода на болестта на Паркинсон, в случаите, когато стандартното лечение е било неуспешно: Начална терапия - началната доза не трябва да превишава 12,5 mg/ден, приемана вечер. Последващите повишения на дозата трябва да бъдат с по 12,5 mg, с максимално две повишения седмично до максимална доза от 50 mg, която не може да бъде достиганата до края на втората седмица. За предпочитане е цялото количество за деня да се дава като единична доза вечер. Терапевтичен обхват на дозата - средната ефективна доза обикновено е между 25 и 37,5 mg/ден. В случай, че лечението за поне една седмица с доза от 50 mg не даде задоволителен терапевтичен отговор, дозировката може да се повиши вниматено със стъпка от 12,5 mg/седмица. Максимална доза - дозата от 50 mg/ден трябва да бъде превишавана само в изключителни случаи и никога не трябва да се превишава максималната доза от 100 mg/ден. Поддържаща доза - ако е имало пълна ремисия на психотичните симпоми за поне 2 седмици, е възможно повишаване на дозите на антипаркинсоновите лекарства, ако това е показано въз основа на моторния статус. Ако този подход доведе до повторна поява на психотичните симптоми, дозата на Лепонекс може да се повиши с по 12,5 mg/седмица до максимум 100 mg/ден, приемани в една или две отделни дози. Спиране на терапията - препоръчва се постепенно намаляване на дозата със стъпки от по 12,5 mg за период от поне една седмица (за предпочитане две). Лечението трябва да се прекрати незабавно в случай на неутропения или агранулоцитоза. Противопоказания: свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества; пациенти, които не могат да бъдат подлагани на редовни кръвни изследвания; анамнеза за токсична или идиосинкразна гранулоцитопения/агранулоцитоза (с изключение на гранулоцитопения/агранулоцитоза при предхождаща химиотерапия);анамнеза за агранулоцитоза, предизвикана от Лепонекс; лечението с Лепонекс не трябва да бъде започвано едновременно с лекарства, които имат известен значителен потенциал да предизвикат агранулоцитоза; не се препоръчва едновремената употребата на депо антипсихотици; нарушена функция на костния мозък; неконтролирана епилепсия; алкохолна или други видове токсични психози, лекарствени интоксикации, коматозни състояния; циркулаторен колапс и/или потискане на ЦНС от всякакви причини; тежки бъбречни или сърдечни заболявания (напр. миокардит); активно чернодробно заболяване, свързано с гадене, липса на апетит или жълтеница; прогресивно чернодробно заболяване, чернодробна недостатъчност; паралитичен илеус. Нежелани лекарствени реакции: Много чести (≥1/10): сънливост/седиране, замаяност; тахикардия; запек, хиперсаливация. Чести (≥1/100 до <1/10): левкопения/понижен брой левкоцити/неутропения, еозинофилия, левкоцитоза; наддаване на тегло; дизартрия; припадъци/гърчове/миоклонуси, екстрапирамидни симптоми, акатизия, тремор, ригидност, главоболие; замъглено виждане; ЕКГ промени; синкоп, постурална хипотония, хипертония; гадене, повръщане, сухота в устата; повишени чернодробни ензими; ретенция на урина, инконтиненция на урина; доброкачествена хипертермия, нарушено потоотделяне/регулация на температурата, повишена температура, умора. Нечести (≥1/1 000 до <1/100): агранулоцитоза; дисфемия; малигнен невролептичен синдром; падания (свързани с предизвикани от клозапин пристъпи, сънливост, постурална хипотония, двигателна и сензорна нестабилност). Редки (≥1/10 000 до <1/1 000): анемия; захарен диабет, нарушен глюкозен толеранс, затлъстяване; състояние на възбуда, неспокойство; обърканост, делир; циркулаторен колапс, аритмии, миокардит, перикардит/перикарден излив; тромбоемболизъм; аспирация на приетата храна, пневмония и инфекция на долните дихателни пътища, които могат да бъдат фатални, синдром на сънна апнея; дисфагия; панкреатит, хепатит, холестатична жълтеница; повишена CPK. Много редки (<1/10 000): тромбоцитопения, тромбоцитемия; хиперосмоларна кома, кетоацидоза, тежка хипергликемия, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия; тардивна дискинезия, обсесивно-компулсивни симптоми; кардиомиопатия, сърдечен арест; потискане/спиране на дишането; чревна обструкция/паралитичен илеус/фекална обструкция, уголемяване на паротидната жлеза; фулминантна чернодробна некроза; кожни реакции; тубулоинтерстициален нефрит; приапизъм; внезапна необяснима смърт. С неизвестна честота – ангиоедема, левкоцитокластичен васкулит, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS); псевдофеохромоцитом; холинергичен синдром (след внезапно прекъсване на терапията), ЕЕГ промени, плеврототонус, синдром на неспокойните крака; Миокарден инфаркт, миокардит, гръдна болка/ангина пекторис, предсърдно мъждене, палпитации, недостатъчност на митрална клапа асоциирана с кардиомиопатия, която е свързана с клозапин; хипотония, венозен тромбемболизъм; плеврален излив, назална конгестия; мегаколон, чревен инфаркт/исхемия, чревна некроза, чревна улцерация и чревна перфорация, диария, коремен дискомфорт/киселини/диспепсия, колит; чернодробна стеатоза, чернодробна некроза, хепатотоксичност, чернодробна фиброза, чернодробна цироза, чернодробни нарушения, включително такива чернодробни събития, които водят до животозастрашаващи последствия като чернодробно увреждане (чернодробно, холестатично и смесено), чернодробна недостатъчност, която може да бъде фатална и чернодробна трансплантация; рабдомиолиза, мускулна слабост, мускулни спазми, мускулна болка, системен лупус еритематозус; бъбречна недостатъчност, нощно напикаване; синдром на отнемане на лекарството при новородени; ретроградна еякулация; полисерозит.

По лекарско предписание!

Моля, прочетете кратката характеристика на продукта преди да предпишете Leponex ^®!

За пълна информация: Майлан ЕООД, София 1505, бул. Ситняково 48, ет. 7, Офис сграда „Сердика Офиси“, тел. +359 2 4455 400

Mylan е компания на Viatris

BG-VIA-19 (07/2022)

Уведомление ИАЛ-53019/06.12.2022